对于少数艾滋病毒携带者来说，不接受抗逆转录病毒治疗也能控制病毒。研究发现在这些人体内，整合到宿主基因组中的病毒DNA，处于一种转录受到深度抑制的状态。本文来自微信民众号： Nature自然科研（ID：Nature-Research），原文作者：Nicolas Chomont，题图来自：视觉中国

抗逆转录病毒治疗（ART）彻底改变了我们控制艾滋病毒（HIV）的方式。但ART并不能治愈艾滋病——HIV基因组可以整合进入宿主DNA，以缄默的方式藏匿在细胞中，纵然几十年的有用治疗也拿它没设施^[1–3]。ART必须终身治疗，才气防止病毒从这些病毒库中反弹。

不外，有一小群（低于0.5%）HIV携带者可以在不接受ART的情形下控制病毒复制，那么，我们能从这群人中找到防止病毒反弹的设施吗？Jiang等人^[4]在《自然》上揭晓了一项研究，将这些被称为“精英控制者”（elite controller）的个体的病毒库与那些接受ART的熏染者举行了对比。效果显示，这种精英控制能力与一个很小的病毒库有关，这个病毒库中的HIV不太可能被重新激活。

研究团队首先行使一种庞大的测序手艺，对两组人群的数百万个细胞内的病毒基因组（前病毒，provirus）举行了对照。和预期的一样，对照发现精英控制者的HIV基因组拷贝数少于ART治疗组。不外，精英控制者体内发现遗传完整的前病毒比例更高，意味着它们有可能在转录时发生具有熏染力的病毒颗粒。

Jiang等人频仍观察到精英控制者体内有许多一模一样的病毒基因组拷贝。这一发现证实^[5]了受熏染的细胞具有在控制者体内增殖的能力，就像在接受ART的熏染者体内一样^[6–8]。已知^[9]精英控制者能对HIV熏染的细胞发生强效的免疫应答，作者还发现，精英控制者体内连续存在的前病毒序列凭据展望会发生能被这种免疫应答靶向的病毒卵白。

那么，这些前病毒是若何逃避免疫应答的呢？为了回覆这个问题，作者行使一种最新开发的手艺^[10]，剖析了病毒整合进宿主基因组的位点，以及响应的前病毒序列。他们在剖析中观察到好几种特征，这些特征显示，在精英控制者中体内发现的前病毒，比接受ART的熏染者的前病毒处于更深的隐蔽（休眠）状态。

首先，精英控制者的前病毒更有可能整合进基因组的非卵白编码区域。第二，精英控制者的病毒基因组往往位于着丝粒这一染色体结构的DNA重复序列中，或被其笼罩。宿主基因组在着丝粒这里被包装进一个DNA-卵白复合物——染色质，这个包装异常致密，能强烈抑制转录。第三，精英控制者体内有一大部门HIV基因组被整合到编码锌指卵白家族成员的基因中，已知这里的染色质携带有许多与转录抑制有关的分子修饰^[11]。

作者还对染色质开放区域（能举行转录的位置）举行了剖析，发现相较于接受 ART的个体，精英控制者DNA中的病毒整合位点离染色质开放区域更远。这一效果支持了这样一种看法，即精英控制者的基因组不太可能自动发生病毒转录体和卵白。简直，相比接受ART熏染者的HIV基因组，精英控制者体内完整前病毒发生的病毒转录体数目是前者的十分之一。

两种情形可以注释精英控制者体内前病毒的这种特征。一种情形是，HIV整合可能更多地发生在这些个体基因组的特定区域。另一种情形是，随着时间的流逝，整合进入非编码或转录抑制区域的前病毒可能会被选择，而更支持病毒转录的则会被镌汰。

对这两种情形做出决定性的区分，需要研究人员长时间随访精英控制者，而这不在这项研究的范围内。不外，Jiang等人在体外熏染了来自精英控制者和接受ART的熏染者的细胞，效果发现两者的整合模式并无显著差异，这让第一种情形不太建立。

第二种情形的可能性更大，还由于在精英控制者体内经常能观察到对HIV熏染细胞具有强效免疫应答的罕有征象。这些应答也许能逐渐消灭更易发生病毒卵白的包罗前病毒的细胞（图1）。多年之后，这种选择还能形成一个清一色由不易被重新激活的前病毒组成的病毒库。

图1:精英控制者对休眠HIV的选择。一小部门HIV携带者可以在不需要抗逆转录病毒治疗（ART）的情形下控制病毒。Jiang等人^[4]用证据解释，这些精英控制者体内的病毒DNA会整合进宿主基因组。在一些病毒基因组的整合位点上，宿主DNA与卵白被松散包装进染色质，这意味着可以发生转录。在其他病毒DNA整合的宿主位点上，转录会受到抑制，由于那里的染色质包装更致密。免疫T细胞能高效靶向转录病毒（发生病毒信使RNA和卵白）的细胞——这种应答只出现在精英控制者体内。随着这些细胞被杀死，一个由深度隐蔽的HIV基因组组成的小细胞库逐渐在演化过程中被选择。

这种论点得到了既往研究^[12]的支持——之前的研究显示，精英控制者体内有复制能力的病毒数目少少。此外，在Jiang等人的研究中，虽然作者对其中一位受试者的10亿多个细胞举行了彻底剖析，但完全检测不到有复制能力的HIV。这名个体体内的HIV是否已经完全消灭很难证实，但这个案例确实让人想起治愈HIV的先例^[13,14]。

虽然精英控制者在HIV携带者中只占一小部门，但Jiang等人的研究对其他的HIV携带者具有多重意义。研究解释，深度休眠的前病毒可能在行使ART抑制病毒多年之后依然挥之不去，特别是能对HIV维持免疫应答的人群。经年累月连续的免疫压力或许会选择出一个小病毒库，该病毒库中的HIV不太会“死灰复燃”。不外，深度休眠的病毒基因组是否能被重新激活，以及能否促进病毒在ART治疗时代的反弹，依然有待确定。

无论哪种情形，研究效果告诉我们，在对能导致病毒反弹的连续性HIV病毒库的规模举行评估时，应该同时丈量病毒基因组的完整性和激活潜力。现在用来评估病毒库规模的方式要么只丈量完整HIV基因组的数目，要么只丈量它们在体外发生RNA或卵白的能力。

Jiang等人的研究解释，有需要连系这两种丈量手段，由于许多完整的基因组可能无法被容易重新激活。而连系两种丈量手段或能辅助研究人员和临床医师更好地展望ART治疗后的病毒反弹情形。

研究解释，历久连续的细胞免疫压力或能选择出一个由难以重新激活的HIV基因组组成的细胞库，从而让HIV病毒库的规模随时间流逝而显著缩小。

这反过来说明，免疫细胞疗法——包罗现在正在开发用来控制HIV病毒库的基于CAR T细胞的疗法^[15]——不仅有可能在ART治疗时代控制病毒反弹，还可能将病毒库缩小到只剩一些深度休眠的前病毒。固然，这是否能历久缓解HIV熏染，依然是一个未知问题。

参考文献：

1. Finzi, D. et al. Science 278, 1295–1300 (1997).

2. Wong, J. K. et al. Science 278, 1291–1295 (1997).

3. Chun, T. W. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 94, 13193–13197 (1997).

4. Jiang, C. et al. Nature 585, 261–267 (2020).

5. Boritz, E. A. et al. Cell 166, 1004–1015 (2016).

6. Wagner, T. A. et al. Science 345, 570–573 (2014).

7. Maldarelli, F. et al. Science 345, 179–183 (2014).

8. Simonetti, F. R. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 113, 1883–1888 (2016).

9. Migueles, S. A. et al. Immunity 29, 1009–1021 (2008).

10. Einkauf, K. B. J. Clin. Invest. 129, 988–998 (2019).

11. Vogel, M. J. et al. Genome Res. 16, 1493–1504 (2006).

12. Blankson, J. N. et al. J. Virol. 81, 2508–2518 (2007).

13. Hutter, G. et al. N. Engl. J. Med. 360, 692–698 (2009).

14. Gupta, R. K. et al. Nature 568, 244–248 (2019).

15. Herzig, E. et al. Cell 179, 880–894.e10 (2019).

原文以HIV enters deep sleep in people who naturally control the virus为题目揭晓在2020年8月26日的《自然》新闻与看法版块

本文来自微信民众号： Nature自然科研（ID：Nature-Research），原文作者：Nicolas Chomont